Endokrinopatie v graviditě I
MUDr. Nataša Kaňová
Těhotenství klinicky i laboratorně může napodobit thyreotoxikózu, Cushingův sy, adenom hypofýzy, diabetes mellitus, PCOs
Mateřská adaptace na těhotenství
fyziologické změny :
a) v důsledku snížení hladiny sérových albuminů + ↑ produkce (indukce estrogeny) BG : SHBG, TBG, CBG) + angiotenzinogenu, fibrinogenu aj. játry
b) clearance metabolitů: ↑ GF; ↓ jaterní exkrece metabolitů, clearance h. placentou
produkce estrogenů v graviditě : estriol ↑ 1000 x, estradiol i estron ↑ 50x,
Placenta : sekrece proteohormonů : ACTh, CRH, GnRH, hCG, GH variant, hPL, TSH, PRL, SS;
steroidy jen konverguje desulfatací DHEAS ( estrogeny aromatizací) ( PG, 1,25-DHCC vasopresináza placenty ( vysoká clearance a potřeba ADH)
Mateřská nadledvina : ↑ syntéza CBG v játrech i hladina v krvi
+ ↑ produkce glukokortikoidů v zona fasciculata + ↓ metabolismu kortizolu v játrech
→ ↑ kortizolu postupně – přestupuje placentou ( převážně m→ p) :
ve 3.trimestru celková hladina kortizolu v plasmě ↑ 3x !! (pseudocushing) : přispívá k inzulinové rezistenci a vzniku strií ;
zachován ale diurnální rytmus ! ( zvyšuje se rozdíl mezi ranní a večerní hodnotou ! )
některým účinkům kortizolu brání vysoké hladiny progesteronu (GK antagonista)
- prodloužení poločasu kortizolu v plazmě na dvojnásobek, mírné zvýšení volného kortizolu p zvýšení volného močového kortizolu 2-3x !! ( pseudocushing ?)
CRH tvořen v placentě ( vrchol při porodu): ovlivňuje produkci ACTH v hypofýze i placentě( poměr hypofyzárního a placentárního ACTh není znám) → ACTH (suprese až 8 mg DXM ve 3. trimestru!-napodobuje centrální hyperkortizolismus.) s postupující graviditou stoupá ACTH nepřestupuje placentou ! ( ACTH stimulace +,Metyrapon snížení odpovědi)
Mineralokortikoidy :
↑ PRA i syntézy ATG –
↑ DOC plasmy 6-10 x (21-hydroxylací PG v ledvinách -areaktivita ACTH, DST) –
DOC slabý mineralog a glukokortikoid ( udrží GK fci v graviditě→ Addison.krize po porodu !
↑ produkce aldosteronu ( z. glomer) ↑8-10 x→↑aldo p- zp.vazby + (ortostáza , Na přívod)
příznaky hyperaldosteronismu nejsou přítomny ! : progesteron je kompetitivní inhibitor mineralokortikoidů v distálním tubulu- potlačuje reakci ledviny na aldosteron (působí natriureticky a šetří kalium) - tato rezistence ledviny na aldosteron může být jednou z příčin vzestupu reninu a aldosteronu při vysokých hladinách progesteronu.
Preeklampsie : PRA, aldo i AT2 nižší než při normálním těhotenství (reaktivně při expanzi volumu) - hyperaldosteronismus vyloučen !!.
Androgeny : ↑ tvorby DHEA nadl. - vysoká clearance placentou (desulfatace na estrogeny) → hladina v plasmě v graviditě klesá na ½ ( neváže se na SHBG !)
↑ produkce androgenů nadledvinou ↑ hladiny SHBG → celk. TS na konci 1. trimestru dosahuje hodnot běžných u mužů x f TS nižší než mimo graviditu (vazba na SHBG) do 28. týdne, pak ↑
1)Hypokortikalizmus : manifestace v graviditě vzácně, matku zajišťuje
1/ přestup kortizolu placentou od plodu
2/ prodloužený poločas kortizolu v séru
3/ GK účinky DOC, v graviditě vysoký → manifestace často až po porodu
Příznaky nenápadné, přítomny i u fyziologické gravidity : únava, nauzea, zvracení, ↑pigmentace přehlédnutí hlavně. v 1. trimestru : upozorní váhový úbytek – vždy vyšetřit !
Riziko:
1/ adrenální krize při malém stresu (např. IMC)
2/ retardace růstu plodu
Diagnostika hypokortikalizmu : normy pro gravidní neexistují : (ACTH ↑ či N v graviditě), metyroponový test není validní → hladina kortizolu neúměrná stupni gravidity
+ ACTH test: nedostatečný vzestup v 60. minutě (méně než na dvojnásobek)
ITT: sekund. hypokortikalizmus ? ( dávka inzulinu 0,15-0,2 IU/kg - inz. rezistence v graviditě): nedostatečný vzestup kortizolu, aldosteron v normě, ACTH může být v normě
Terapie hypokortikalizmu gravidních :
1/ zvýšení substituční dávky o 20-30% ve 3. trimestru ?
2/ lze ponechat zavedenou dávku, event. možné mírné snížení (přenos steroidů z fetu matce),
ale dávku ↑ vždy při stresu , na poč. porodu nebo před s.C kortikoidy pe – 50 mg HC á 6 hod
2) Cushingův sy
Hyperkortizolismus v 75% provázen oligomenoreou až amenoreou, infertilitou, aborty (v důsledku alterace sekrece LH a FSH) → gravidita žen s CS vzácná ( 100 kazuistik)
Příčiny CS v graviditě 33% centrální 50% periferní (10% ca,2% ektopický) proti 60-16- 9 -16%
Formy CS vázané na graviditu nastoupí s graviditou, odezní po porodu
Příčiny: neregulovaná sekrece CRH v placentě; aberantní aktivita receptorů pro hCG v adenomu nadledviny, pro vazopresin aj.
Diagnostika v graviditě obtížná : příznaky nenápadné: váhový ↑ centrální distribucí;únava, strie lividní 2 cm (v graviditě spíše bílé), hirsutismus, akné, svalová slabost; otoky, PGT, HT
Laboratorní dg:
(normální gravidita - zvýšený c i f sérový kortizol, UFC, ACTh, nedostatečná suprese po 2 mg DST, suprese až 8 mg (stejně Cushing nemoc), ale zachován cirkad. rytmus hladin !)
→Jediné dg kritérium: Zvýšená odpověď ACTH v CRH testu (ACTh není snížené ani při periferním CS) (CAVE! riziko předčasného porodu při testu)
Zobrazení: MR nebo CT hypofýzy, MR nebo UZ břicha (CT břicha CAVE !)
Komplikace C.s. v graviditě: abort, předčasný porod , fetální smrt 25%, nezralost plodu 65%, IUGR 26%, vzácně adrenální insuficience plodu z útlumu osy HHA
art. hypertenze matky 65- 90%, srd. insuf. , osteoporosa, myopatie; PGT +gestační DM 33%, preeklampsie 10%, smrt matky 4%,
Léčba: riziko operace menší než riziko pokračujícího CS
1) odstranění adenomu nadledviny do začátku 3. trimestru (co nejdříve riziko ca)
2) operace hypofýzy na konci 1. trimestru nebo ve 2. trimestru 3)ektopický – metopiron farmakologická léčba – málo efektivní ,ojed. Zkušenost s metopironem
3) Primární hyperaldosteronismus
V graviditě vzácný – popsán u cca 20 kazuistik; ↑aldo běžné (asuprese NaCl), ale suprese PRA
Terapie: medikamentozní (spironolakton kontraindikován - přestup placentou, antiandrogenní účinky na plod- požít jiná antihypertenziva, resistentní operovat v graviditě, jinak po porodu
4) Feochromocytom
v graviditě velmi nebezpečný : velmi vysoká mortalita – mateřská 48%, fetální 55% lokalizace extraadrenální v 10%, často Zuckerkandlův orgán (v bifurkaci ao), tlak rostoucího uteru – hypertenzní epizody při změně polohy, kontrakcích, pohybech plodu;
CAVE: vazokonstrikce děložních cév – hypoxie plodu!!! -
při adekvátní terapii (co nejdříve nasadit alfa-blokátory: fenoxybenzamin lékem volby- není teratogenní, při HT krizi Reginin, Niprid) betablokátory až n dní po alfa při arytmii ;
z vitální indikace matce Demser ( NÚ na plod) přestup katecholaminu (Dibenzilinu) placentou minimální –
Laparoskopická AE do 24. týdne (alfa blokáda) riziko abortu vysoké, při nekontrolované HT, krvácení a jiné krizi matky urgentní AE (bez ohledu na plod)
jinak alfa blokáda do hranice životaschopnosti plodu, při s. Caesarea i AE
Diagnostika: metanefriny v moči nebo plazmě; vyšetření močových nebo plasmatických katecholaminů - falešná pozitivita u eklampsie ( zvýšené až 24 hodin po záchvatu)
Lokalizace: UZ nebo MR; nelze-li zobrazit pomocí MR a existuje odůvodněné klinické a biochemické podezření na feochromocytom, provést MIBG bez ohledu na plod (v graviditě kontraindikován!)
5) Mateřská hypofýza
Velikost mimo graviditu 15×10x5 mm
Zvětšení v graviditě ( estrogeny→hyperplazie laktotropních buněk ) na cca 4/3 objemu
Po ukončení implantace adenohypofyzární hormony ovlivňují graviditu jen minimálně, po hypofyzektomii stávající těhotenství může pokračovat (hormonální produkce v trofoblastu)
PRL v graviditě : při vysoké hladině estradiolu v těhotenství stoupá, před porodem ↑ cca 10x, norma do 265 ug/l (až 400 ug/l ?)! regulační mechanismy zachovány - pulzatilní uvolňování, noční vzestupy a vzestup stimulovaný potravou
Syntéza identického PRL v decidue :
- do mateřské cirkulace se dostává minimálně - vysoký PRL v amniové tekutině
PRL na začátku porodu klesá, v průběhu porodu se PRL vyplaví stimulací porodních cest ,
1. týdny po porodu při kojení – píky PRL až 250 ug/l (za 2-3 měsíce vzestup může vymizet, zvýšené bazální hladiny při kojení ale mohou přetrvávat)
V puerperiu sekrece proměnlivá : u nekojících ↓ během 1-2 týdnů na normu
u kojících žen vysoké píky PRL při stimulaci bradavky
FSH, LH v graviditě pokles k hranici detekovatelnosti, chybí odpověď na GnRH (zpětnovazebná inhibice vysokou hladinou estrogenů a progesteronu)
hCG zkříženě reaguje v esejích s LH – diagnostické problémy
Po porodu vysoký PRL v časných puerperálních týdnech potlačuje sekreci FSH a LH
(reaktivita LH a FSH v GnRH testu snížená), normální hladiny a reakce aží ve 3. až 4. týdnu po
U kojících přetrvává nižší sekrece GnRH (anovulace)
GH v graviditě v časném těhotenství odpověď na hypoglykémii a infusi argininu zvýšená, pak ↓ a suprese GH po celou graviditu ( GH variant placenty ( liší se 13 AK- dg IRMA) suprimuje
TSH v graviditě nezměněno, reakce v TRH testu neovlivněna
(9.-13. týden: mírný ↓ TSH koreluje s vrcholícím hCG)
ACTh (placenty) v graviditě stoupá do konce těhotenství (z hodnot kolem 10 pg/ml) na 50 pg/ml, při porodu až 300 pg/ml ( paralelně ↑volný močový kortizol, volný kortizol (p,sliny) (tvorba CRH placentou → vzestup z 10-100 na 500-3000 pg/l → naruší set point osy ACTH-kortizol matky → snížená suprese ACTH i odpověď na CRH a hyperreakce na vasopresin)
5/1 Hypofyzární adenomy většinou akční ( účinek gravidity záv. na objemu adenomu ):
a)mikroadenomy , riziko expanze pod 5%,progresivní defekt zorného pole u 1%, bolesti 5% b) makroadenomy: rizko růstu 15-25%,závažné změny perimetru a neurologické příznaky v těhotenství u 20% (při intoleranci DAA vynechat v 1 .trimestru ( nové doporučení – San Diego, 7.-9.6.2005: i při nebezpečí růstu tumoru !)., k léčbě se v 2. a 3. trimestru vrátit,
medikaci vynechat 1-2 týdny před porodem, aby se rozběhla laktace
U 1/3 prolaktinomů po graviditě normalizace nálezu v hypofýze – (klinicky němá infarzace adenomu v důsledku změn v mikrocirkulaci hypofýzy při porodu ?), při laktaci zvětšování adenomu nehrozí (hladina estrogenů je po porodu nízká)
5/2 Lymfocytární hypofyzitida
převážně u žen, nejčastěji v souvislosti s graviditou (po porodu, v 3. trimestru gravidity), v.s. autoimunitní etiologie ,často při jiné AIE ( infiltrace Ly Pla a destrukce parenchymu), ,
benigní průběh:, Manifestace: peripartálně vzniklý hypopituitarismus (hypokortikalismus téměř u všech, často mírná hyperprolaktinémie a mírný DI ) + balónovité zvětšení hypofýzy (poruchy zraku, bolesti hlavy) s enhacementem po kontrastu v úvodu , později atrofie žlázy, empty sella
Terapie konzervativní - substituce deficitu, často spontánní úprava hormonálního deficitu
5/3 Sheehanův sy dnes převážně v rozvojových zemích : porodní krvácení s následnou hypotenzí vedoucí k ischémii hypofýzy a části hypotalamu (oblast nízkotlakého nízkoodporového portálního řečiště) → nejčastěji deficit GH a PRL(alaktqace ,špatné hojení ran) ACTH (slabost) LH a FSH(amenorea→, výpad ochlupení), většinou mírný defekt sekrece vazopresinu
Diagnóza: TRH test PRL v 0. a 30. minutě, chybí vzestup (norma více než 3x)→ vyšetřit kompletně na hypopituitarismus
5/4 Diabetes insipidus v časné graviditě pokles osmolality plazmy o 9-10 mosm/kg vlivem hCG
Nastavení osmostatu na nižší osmotický práh pro uvolnění vazopresinu a pocit žízně→ vodní nálož suprimuje sekreci vazopresinu, hypotonická moč
Placenta: tvoří vazopresinázu → 2-4x vyšší metabolická clearance vasopresinu díky rychlé inaktivaci → sekrece vazopresinu se musí výrazně zvýšit
a) manifestace parciálního centrálního DI ( po porodu spontánní úprava);
b) zhoršení preexistujícího DI: ( polyurie a polydypsie)
Nefrogenní DI v graviditěčasto u :eklampsie, HELLP sy, akutní jaterní steatózy
Terapie : DI neovlivňuje fertilitu i průběh gravidity,porodu laktace ( oxytocin větš. v normě)
DDAVP (desmopresin -resistentní k vasopresináze)-) účinnější než lyzin !
5/5 Akromegalie ve 2. polovině gravidity vzestup sekrece placentární varianty GH s konstantní sekrecí ( chybí pulsatilita, neodpovídá na TRH)suprimuje hypofyzárního GH
Diagnostika: TRH test - u 70% pacientek s akromegalií zvýšení GH ( norm. areaktivita)
Komplikace: PGT u 50% DM II u 10 až 20%, Art. hypertenze u 25-35%, makrofetus
Terapie: DAA, octreotid ( zušenosti malé, bez malformací), při léčbě ale bránit početí (HAK)